在維持機體血糖穩態的 精密調節網絡 中，肝髒的葡萄糖輸出扮演著核心角色。）作為糖原分解與糖異生途徑的共同終末產物，其向內質網腔的跨膜轉運是肝髒釋放葡萄糖至血液循環的限速步驟。執行這一關鍵轉運任務的，是內質網膜上的，由 SLC37A4 基因編碼）。 G6PT1 的功能完整性至關重要：其功能的完全喪失會導致一種嚴重的常染色體隱性遺傳代謝病—— Ib 型糖原貯積症（ GSD1b ），患者表現為危及生命的低血糖、肝腫大及中性粒細胞功能障礙； 另一方麵，在 2 型糖尿病中，適度且可逆地抑製 G6PT1 活性，可有效降低肝髒過度的葡萄糖輸出，因而成為調控血糖的一個 具有 潛 力 的 治療策略。研究表明，天然化合物綠原酸（ CGA ）能夠抑製 G6PT1 ，在臨床實驗中顯示出 有效 降低 2 型糖尿病患者血糖水平的作用，因此被視為一種前景廣闊的潛在抗糖尿病藥物。 盡管其生理與病理意義重大，但 G6PT1 如何識別底物、 磷酸 如何 耦合驅動 G6P 轉運、其構象如何動態變化，以及天然抑製劑 綠原酸 如何實現特異性抑製等分子層麵的核心機製，長期以來 仍然是懸而未決的問題 。

　　Structural insight into the glucose-6-phosphate transport by G6PT1 and inhibition mechanism of CGA的研究論文。該項研究綜合運用冷凍電鏡單顆粒分析技術，成功解析了人源全長野生型G6PT1在多種功能狀態下的高分辨率三維結構，包括無底物的內向開口構象、結合底物G6P的內向開口構象、結合共底物無機磷酸（Pi）的外向開口構象，以及與天然抑製劑綠原酸（CGA結合的內向開口構象。這一係列結構宛如一套動態的分子“快照”，首次在原子層麵完整揭示了 G6PT1 的 轉運機製與抑製機理 。

　　在底物識別方麵，研究 清晰地展示了帶負電的 G6P 分子如何被包裹在一個高度正電性的中央結合口袋中 ，並 精準鑒定出多個關鍵氨基酸殘基 。 功能實驗證實，這些位點的突變會嚴重損害甚至完全廢除轉運活性。尤為重要的是，臨床上導致 GSD1b 的多個高頻致病突變（如 R28C/H, W118R, W138R 等）正位於 此結合 口袋的核心區域，從結構上直接解釋了其致病機理：這些突變破壞了底物結合所必需的精確化學環境。

　　對於 G6PT1 獨特的磷酸耦合轉運 機製 ，該研究 也 提供了關鍵的結構 見解 。在結合 Pi 的外向開口構象中， Pi 的 結合位點與 G6P 分子的磷酸基團位置 高度相似 ，並共享部分相同的結合殘基。 此外， 轉運過程中的構象變化 也 輕微改變了底物結合口袋的殘基排布， 有利於 G6P 釋放到內質網中。 這一發現為經典的“ Pi/G6P 反向交換”模型提供了直接的 結構證據 ，表明 Pi 通過競爭性結合促進 G6P 從口袋中釋放，從而驅動整個轉運循環。 此外，研究還通過結構分析與功能驗證，揭示了在構象轉換過程中穩定不同狀態的關鍵相互作用，闡明了維持轉運蛋白構象動態平衡的結構基礎。

　　針對 G6PT1 作為糖尿病治療靶點的巨大潛力，研究聚焦於 天然小 分子抑製劑綠原酸（ CGA ）的 抑製 機製。 研究表明， CGA 分子以一種類似於“分子楔子”的方式，結合在 G6PT1 的內向開口構象中。它不僅部分占據底物 G6P 的結合位點，實現競爭性抑製，更重要的是，其結合能顯著穩定蛋白質的內向開口狀態， 並阻止蛋白質向外向開口轉換， 從而“鎖死”了構象轉換的路徑，使轉運循環停滯。 此外， CGA 結合 的 關鍵氨基酸在 SLC37 家族其他成員中並不保守，這為基於此結構設計高選擇性 G6PT1 抑製劑效應奠定了堅實基礎。

　　綜上所述，該項研究係統性揭示了G6PT1的底物識別、磷酸耦合轉運、構象動態變化以及綠原酸特異性抑製的分子機理。這些發現不僅將 GSD1b 的致病突變解釋提升至精確的 原子 層麵，加深了對這一罕見病的理解，更為重要的是，它為以 G6PT1 為靶點開發治療 2 型糖尿病的新型藥物提供了 新的 藍圖。基於 G6PT1-CGA 複合物結構進行理性藥物設計，有望開發出效價更高、選擇性更強、藥代動力學性質更優的下一代降糖候選藥物，從而推動代謝性疾病治療領域的進步。

　　中國科學院 生物物理 研究 所 趙岩 研究員 為 本文的通訊作者。 中國科學院生物物理 研究 所博士生 陳琦浩 、 中國科學院生物物理 研究 所 及 中國海洋大學海洋藥物教育部重點實驗室 聯 合 培 養 博士生 袁璞 、 中國科學院生物物理 研究 所博士生 黎仁傑 為本文 的 共同第一作者。此外， 中國科學院生物物理 研究 所博士生 杜曉悅、 中國海洋大學海洋藥物教育部重點實驗室 於日磊 教授 也為本研究提供了幫助。九遊娛樂九遊娛樂